占领马六甲
控制印度洋并不等于控制一切，阿尔布克尔克要实现控制印度洋出入口，彻底垄断香料贸易的宏伟计划，就需要做到三点：攻占马六甲，控制东部入口；占领亚丁，控制红海入口；夺取霍尔木兹，控制波斯湾入口。马六甲（Malakat）的得名源自于阿拉伯人，意思是集合各商贾的市场，中国人则叫它满剌加。马六甲具有重要的战略地位，就航海线路而言，马六甲是东西交通的必经之路，拥有马六甲既可以把印度人和阿拉伯人排除出亚欧贸易航线，又可以控制通往南中国海和香料群岛的航线；马六甲还是当时亚洲进行香料贸易的主要贸易中心，方圆数千平方公里以内的商业和贸易活动必须经过它，控制马六甲可以牢牢把握东西方贸易的主动权。这时的马六甲还主要掌握在穆斯林人手中。1509年，葡萄牙人曾经到达过马六甲，由于受到了当地人的猛烈袭击，所以他们撤退了，但有一些人被俘。1511年7月1日，阿尔布克尔克率领一支由18艘舰船、1200名葡萄牙士兵及200多名马尔巴拉援兵组成的舰队到达马六甲，提出了释放战俘、进行赔偿以及割让一块土地来修建要塞的要求。当时的马六甲是一个10万人的城市，由3万马来人和爪哇人守卫着，另外还有许多战船，几千门火炮，双方兵力悬殊，因此当地苏丹拒绝了葡萄牙人的要求。7月24日，葡萄牙人的第一次攻击没有成功，8月10日又进行了第二次攻击，经过一个星期的激战，葡萄牙攻占了马六甲，然后照例进行了屠城，把马来人杀了个干净，但对与马来人有矛盾的印度人、缅甸人和爪哇人则不动分毫，这也是阿尔布克尔克扩大统一面，缩小打击面的聪明之处。
马六甲是中国重要藩属国，但直到1520年（明正德十五年），马六甲苏丹派人向中国求救，明武宗才知道这件事。葡萄牙人用武力占领马六甲是对当时朝贡体系、一种以中国为主导的“自古昔帝王，居中国而治四夷”的东亚国际秩序的直接威胁。《明会典》上所载63个朝贡国有2/3位于马六甲以西，一旦失去马六甲则意味着朝贡体系有动摇、瓦解的危险。明武宗本应帮助马六甲苏丹击败葡萄牙人，但当时的明朝已没有了初时的积极进取，马六甲虽然重要，但毕竟只是中国的外围藩属国，它的丢失并不影响中国自身的安危，所以当时喜欢葡萄牙的武宗也没有采取什么措施。1521年（明正德十六年）3月武宗驾崩，4月世宗也就是嘉靖皇帝继位，马六甲苏丹又遣使来求救。明朝与葡萄牙交涉，要求葡萄牙归还马六甲，否则扣押使团直到归还马六甲为止。尽管当时明朝的国力比葡萄牙要强大许多，但在东南亚一带并没有军事存在，这种毫无力度的交涉又有什么用呢？葡萄牙曾经为了一个没有什么经济利益的休达连亲王也舍得由于穆斯林的刻意避让，休达在葡萄牙人手中没有发挥贸易中心的作用。1437年，为了增加休达的价值，亨利王子与他的兄弟费尔南多进攻摩洛哥丹吉尔，失败后，费尔南多被摩尔人扣为人质以作为归还休达的条件，但出于利益考虑葡萄牙并没有交还休达，费尔南多最后死于摩尔人的土牢中，直到1471年他的遗骸才被几个摩尔人贵族俘虏交换回国。，面对一个富饶的马六甲，他们又怎么会把区区一个使团放在眼里呢？明朝又命令同是藩属国的暹罗派兵救援，但暹罗始终对明朝支持本是它属地的马六甲独立耿耿于怀，而且由于葡萄牙有效的外交活动，所以按兵不动，甚至认为葡萄牙攻占马六甲是给它帮了忙。此后葡萄牙统治了马六甲130年，直到1641年被荷兰人赶走。阿尔布克尔克在此修建了坚固的要塞，把它变成了葡萄牙的在这一带的统治中心和重要支撑点，在此长驻有军队，包括舰队和陆军。占领马六甲对葡萄牙在亚洲的殖民活动具有无可估量的重大影响。葡萄牙人攻占马六甲吸引了附近一些小国如苏门答腊、爪哇的侯国等的归顺，也取得了与马来人有矛盾的商人，主要是泰米尔人和克林人的支持，而正是通过克林人，葡萄牙才能与孟加拉湾的其他地区和东南亚以及远东的其他小国签订贸易协议。此后葡萄牙人逐步设立了一系列的据点要塞，构成了在东南亚的殖民网络。占领马六甲为葡萄牙带来了巨大的经济利益，马六甲成为了“葡萄牙王冠上的珍珠”，“葡萄牙的财富与远比其大和其人口多的王国的财富相比，也毫不逊色”。这一时期成了“葡萄牙历史上最富裕的时期”。
1513年2月进行的占领亚丁的行动不那么顺利，因为地形不熟，加之准备不足，缺乏淡水，而且航行所必须的天气情况也不利，要么没风要么是暴风雨，所以葡萄牙摧毁了停泊在亚丁的船只，炮轰了亚丁城后就撤离了。经过一年的准备，1515年2月，阿尔布克尔克率领27艘大船，1500名葡萄牙人士兵和几百名土着人又重新开始了军事行动。他有三个目的：占领霍尔木兹，重新占领亚丁，如果有可能从陆路去摧毁麦加。在霍尔木兹，被波斯人控制的国王慑于阿尔布克尔克的武力和残酷的名声投降了，国王缴纳了125万金谢拉芬，归还了葡萄牙的要塞，另外还亲自在宫殿中升起了葡萄牙旗帜。阿尔布克尔克帮助国王摆脱了波斯人的控制，并留下了一支强大的军队驻扎。
终于占有了香料群岛
阿尔布克尔克一面建立在印度洋上的霸权，一面又派人向东去探索真正的香料群岛——摩鹿加群岛。摩鹿加群岛，旧称马鲁古群岛，位于今天印度尼西亚群岛东北部，面积74万平方公里，由大约1000个小岛组成，气候炎热潮湿，适于香料作物的生长，这里生产的香料，香味浓郁，质地优良。1511年，安东尼奥·德·阿布雷乌率领3艘船侦察摩鹿加群岛，在完成任务返航时，一艘船触礁沉没，船长弗朗西斯科·塞尔旺获救，被带到了摩鹿加群岛的特尔纳特岛，后来他担任了苏丹顾问。塞尔旺设法使苏丹与葡萄牙结盟，1521年，葡萄牙在此修建了炮台等军事设施，后来又步步推进，1522年占领雅加达，1545年又在万丹建立了贸易中心。1562年和1564年，安汶和特尔纳特先后成了葡萄牙的属地。这样葡萄牙终于完全控制了香料群岛，在东方建立起了以果阿、霍尔木兹和马六甲为核心的东方贸易网络。此时的西班牙借助麦哲伦的环球航行，通过南美洲南部也到达了亚洲。面对香料群岛，西班牙人垂涎三尺。由于没有计算摩鹿加群岛地理坐标的可靠方法（这一问题直到18世纪才解决），葡萄牙和西班牙都声称根据《托尔德西拉斯条约》摩鹿加群岛在自己的势力范围内。两国开始了激烈争夺，为此还爆发了小规模冲突，即使教皇出面调解也没有什么作用。直到1529年，由于同英国和法国作战，陷入了财政危机，西班牙不得不向葡萄牙贷款，并同意了葡萄牙提出的放弃争议群岛一切权利的条件。1529年4月，两国签订了《萨拉戈萨条约》，西班牙放弃了对摩鹿加群岛的主张，并接受了两国在东方的分界线，即在摩鹿加群岛以东17度的子午线。
功亏一篑的阿尔布克尔克
尽管阿尔布克尔克不断地为葡萄牙在亚洲的事业建立功勋，但国内的政治形势却日益对他不利，有谣言说他怀有巨大的野心，想当果阿总督，把亚洲变成他的私人领地。这些谣言被他的对手利用，国王听信了谗言，任命与他有私仇的洛波·苏亚雷斯·德·阿尔贝加里亚为印度总督。听到这个消息后，本已染病的他一病不起，1515年12月就在返回果阿的船上死去了，年仅53岁。阿尔布克尔克的计划是一个宏伟的计划，在他死时仅有亚丁没有攻占，但问题在于葡萄牙的国力太弱了，实行这样的计划有些力不从心。本来后面的总督是有机会补救的，但他们的才能都远远不及阿尔布克尔克。1516年，在国王的一再要求下，苏亚雷斯率领由37艘战船和1800人组成了庞大舰队向亚丁出发，但由于指挥官的无能和恶劣天气的影响，行动失败了，这支舰队的大部分船只沉没，一半的人因各种原因死去。苏亚雷斯在亚洲做的唯一一件有影响的事是在锡兰的科伦坡修建了一个要塞，并强迫锡兰国王纳贡。
皮雷士在中国
攫取中国无穷的财富始终是葡萄牙人心中的一个梦想。现在葡萄牙已到达了离中国不远的香料群岛，那么自然而然的，中国就成了下一个重要目标，这也是葡萄牙实现帝国梦的一部分。1517年，皮雷士接受派遣随费尔南·安特拉德率领满载香料的船队到达珠江口，并向广州当局表明自己的使节身份。因葡萄牙并不是明朝的朝贡国，以当时的制度，接待外国使节必须经过朝廷的批准，但京穗间路途遥远，传递消息用时漫长。等得不耐烦的葡萄牙人，强闯珠江口，居然让他们没有任何阻拦地溯江而上直达广州，显然这是广州备倭都指挥使失职所致。葡萄牙人到达广州后，两广总督陈金亲自接见并上奏朝廷，说明“海南诸番国无所谓佛郞机明朝对葡萄牙的称谓。者，又使者无本国文书，未可信”。于是明武宗不予接见，下令他们回国。但葡萄牙人通过贿赂驻守广州的三堂镇守太监宁城，得到入京许可，又贿赂内廷太监江斌见到了在南京巡视的武宗。武宗接见了使团的中国翻译，龙颜大悦，向他学习葡萄牙语，并批准葡萄牙使团进京等候。这个翻译每天陪伴在武宗身边，日益骄横，引起了很多人的不满。
根据明朝的海禁政策，中国的“寸板片帆不得下海”，全面禁止对外海上贸易，只有朝贡国才可在指定的地点和限定的时间内进行贸易。由于获利巨大，沿海封疆大吏多主张对外贸易，甚至不经请示朝廷就自行其是，广东尤为积极。当时的葡萄牙人所以能进入广州，想来也是沾了这个光。但在陈金与朝廷公文往来的三四个月间，葡萄牙人却借助经商在广州城中四处打探消息，获得了大量情况，甚至在元宵节期间一个叫安东尼奥·费尔南德斯的人趁守卫松懈，爬上了广州城墙，数清楚城墙上共有90个防卫箭楼。
在皮雷士努力争取武宗召见的时候，费尔南于1520年回到葡萄牙，他被当作“发现中国的英雄”受到热烈欢迎。费尔南走后，他的弟弟西蒙接替了他的职务。西蒙是个无法无天的家伙，他像对待东非土着人那样对待中国人，在南头岛上建立殖民据点，私设法庭，排除中国管辖；支持海盗，贩卖人口，奸淫妇女；拒纳关税，侮辱中国官吏，抢劫、勒索其他国家的商人等，甚至当地还有流传甚广的掠食小孩的传说。连1521年接替他职位的卡尔沃也说他犯下了“无穷的罪行”。
武宗一回京就病倒驾崩了，嘉靖皇帝即位。嘉靖皇帝在葡萄牙给国王的信中没有发现愿意成为中国藩属国的话，而以前费尔南的信中有类似的话，因此对葡萄牙人没有了好感。葡萄牙人在中国的劣行又被大臣趁机报告给皇帝，马六甲国王也再次派人来要求中国帮他复国。自然地，嘉靖皇帝不可能与这些作恶多端的葡萄牙人打什么交道了，他马上下令把使团中的中国翻译和江彬处死，把皮雷士逐出北京，令其从广东出境。当皮雷士到达广东时，正好遇到了中葡之间暴发了屯门冲突，皮雷士被囚禁在广州，后来病死狱中。
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